Действие игры разворачивается спустя 17 лет после событий Soulcalibur IV. Сын главной героини предыдущих игр серии Софитии Патрокл охотится на заражённых людей, сошедших с ума от воздействия Soul Edge, и ищет свою сестру Пирру. После предательства лорда Думаса (в дальнейшем  Кошмар) , которому он служил, он отправляется на поиски своей сестры, которая уже стала заражённой, благодаря Тире. Позже Патрокл становится новым владельцем легендарного меча Soul Calibur, а Пирра соответственно получает Soul Edge. Главный герой ищет способ избавить сестру от воздействия Soul Edge, так как по легенде, любой обладатель меча Soul Calibur обязывается убить владельца меча Soul Edge.